Пути сигнальные тучных клеток
Пути сигнальные тучных клеток — пути проведения с мембраны ТК в ядро сигналов, возникающих в результате воздействия активаторов. Центральным событием активации тучных клеток является связывание мультивалентного антигена (аллергена) молекулами IgE, фиксированными на рецепторе FckRI мембраны тучных клеток.
Это стимулирует процесс образования многочисленных сигналов, завершающих процесс высвобождения провоспалительных медиаторов, которые обусловливают развитие острой поздней фазы аллергического ответа. FcэRI состоит из альфа-, бета- и двух гамма-субъединиц, обладает слабой ферментативной активностью, проводит внутриклеточные сигналы при ассоциации с цитоплазматическими тирозиновыми киназами. Альфа-цепь включает две внеклеточные иммуноглобулинподобные петли, трансмембранную часть и цитоплазматический домен.
Бета-цепь содержит четыре домена, пронизывающие мембрану, и цитоплазматический хвост, обусловливающий проведение внутриклеточных сигналов и усиление сигналов, инициируемых гамма-цепью. Гамма-субъединицы цепи обеспечивают комплексирование ее с другими активационными иммунорецепторами (FcaRI, FcgRl и TKP-CD3 комплексом). Бета- и гамма-субъединицы несут консервативный иммунорецепторный тирозиновый активационный мотив (ITAM).
Цитоплазматический конец последнего фосфорилируется в положении тирозина после агрегации рецептора аллергеном. Последовательность аминокислот ITAM (YxxYLx6-8YxxL) локализуется в цитоплазматическом фрагменте многих типов рецепторов данного семейства (ВКР, ТКР, FcэRI, FcgRIII, FcgRl, FcaR). Фосфориляция тирозина ITAM-ов бета- и гамма-субъединиц обусловливается тирозиновыми киназами Lyn и Syk. Участие последней — критическое событие активации тучных клеток.
Перекрестное связывание аллергена с IgE и агрегация FcdRI приводит к активации p21ras, регулирущего транскрипцию и секрецию этого рецептора. Формируемые через IТАМ стимуляторные сигналы негативно регулируются суперсемейством ингибиторных рецепторов. К данному суперсемейству молекул относятся трансмембранные рецепторы (содержат С-тип лектинов — CD22, Ly49, NKG2 или /g-подобные — FcgRIIB, ингибиторный рецептор киллерных клеток — KIR, gp49B1, PIR-B, SIRPa и др.).
Все члены данного семейства рецепторов содержат хотя бы одну копию иммунорецепторного тирозинового ингибиторного мотива (ITIМ), имеющего сиквенс (последовательность) — 1/VxYxxL. Ингибиторные сигнальные пути тучных клеток можноиспользовать при разработке эффективных методов лечения аллергических заболеваний.
Обратите внимание