Дефицит сигнальных путей В-лимфоцитов
Дефицит сигнальных путей В-лимфоцитов — состояние В-лимфоцитов, обусловленное нарушением проведения активационных и ингибиторных сигналов с мембраны В-клетки в ядро. Основными поверхностными маркерами В-лимфоцитов являются В-клеточные рецепторы (BCR), связанные с ним молекулы CD79a(Iga) и CD79b(Igb) и дополнительные молекулы — CD20, CD21, CD40, GD25. Активация В-лимфоцитов начинается с перекрестного связывания антигеном двух или более молекул ВКР.
В результате формируется мембранный комплекс, известный как иммунорецепторный тирозинкиназазависимый активационный мотив (ITAM), который инициирует фосфориляцию молекул тирозина Это в свою очередь приводит к активации других тирозинкиназ, фосфорилирующих многие белки цитоплазмы. К таким активированным цитоплазматическим белкам относится и Btk — тирозиновая киназа Брутона. Btk относится к семейству нерецепторных тирозиновых киназ, которое включает такие киназы, как Тес, Itk, Txt и Bmx. Btk экспрессируется на всех стадиях развития В-лимфоцитов, за исключением плазматических клеток.
Активация Btk — главное звено в образовании кальцийзависимого активационного сигнала, формирующегося вслед за агрегацией ВКР. Утрата функции Btk приводит к нарушению (дефекту) кальцийзависимого сигнального пути активации В-клеток. Кальций обеспечивает экспансию пре-В-лимфоцитов человека и является наиболее важным сигналом для их пролиферации. Вместе с тем он способствует завершению процессов селекции зрелых В-клеток.
Мутации гена Btk ассоциируются с таким клиническим состоянием, как X-связанная агаммаглобулинемия. Кроме того, имеются делеций в гене, кодирующем молекулу Iga (CD19a). Такие мутации приводят к блокированию процесса дифференциации В-лимфоцитов (про-В-клетки не превращаются в пре-В-клетки).
Переключение биосинтеза классов иммуноглобулинов с изотипа IgM на другие (IgG, IgE) также зависит от формирования активационного сигнала, осуществляющегося посредством взаимодействия лиганда CD40L, экспрессированного на мембране Т-лимфоцитов с молекулой CD40, экспрессированной на мембране В-лимфоцитов. Клиническим проявлением мутаций гена CD40 является Х-связанный гипер-IgM синдром.
Данный дефект обусловливает утрату сигнальных путей В-лимфоцитов, осуществляющихся с участием JNK и NF-ККВ факторов.
Обратите внимание